香港内部精准一码

近日，香港内部精准一码前沿交叉科学研究院黄渊余课题组在新型可电离脂质的核酸递送载体以及降血脂siRNA药物研究方面取得重要研究进展。该成果以《Thermostable ionizable lipid-like nanoparticle (iLAND) for RNAi treatment of hyperlipidemia》为题发表于《Science Advances》（IF= 14.136）。该论文第一作者为香港内部精准一码生命学院/前沿交叉科学研究院博士研究生胡泊，通讯作者为黄渊余教授。前沿交叉院李博副研究员、梁兴杰兼职教授等亦参与了研究和讨论。

核酸生物医药，包括小干扰核酸（siRNA）、信使核酸（mRNA）、反义核酸（ASO）、基因编辑系统（CRISPR/Cas）等，是人类未来制药技术的代表性方向。基于mRNA的新型核酸疫苗（Moderna的mRNA-1273、BioNTech/辉瑞的BNT162b2）在全球新冠疫情防控中发挥了重要作用。同时，与传统小分子药物、抗体蛋白药物相比，siRNA药物具有靶点范围更广、药效时间更长、开发周期更短、成功率更高等突出优势。但缺乏安全高效、生产可控、自主知识产权的体内递送系统，是上述核酸药物或疫苗研发所面临的关键“卡脖子”难题。可电离脂质纳米颗粒（ionizable lipid nanoparticle, iLNP）是最具前景、应用最成熟、竞争最激烈的递送载体类型。

近几年，黄渊余团队构建了一个新型可电离脂质分子库，从中选择了不同结构的亲水头和不同基团的疏水尾，组合并合成了其中4种可电离脂质作为研究代表。研究人员利用正交试验设计（DOE）将含有可电离脂质、磷脂、胆固醇、聚乙二醇脂质的候选配方从1024个降至64个，表征其理化性质，并在细胞水平进行了活性筛选。结果显示，这些候选配方均实现了siRNA的高效负载，且大部分实现了对靶标mRNA的高效抑制。最后，研究人员将最优选的脂质纳米体系命名为iLAND（ionizable lipid assisted nucleic acid delivery system/可电离脂质辅助的核酸递送系统，也称为intelligent LANDing technology/智能“着陆”技术）。

接着，研究人员用iLAND负载靶向ApoB基因的siRNA。在小鼠体内单次注射0.01-3 mg/kg该制剂后，检测到iLAND介导的半数有效剂量（ED₅₀）低至0.18 mg/kg，单次给药后4周仍可实现约50%的基因抑制。此外，所有接受测试的动物均耐受良好，血清生化以及病理学分析结果也证明iLAND具有良好的体内安全性。

图1 siRNA@iLAND的递送效率以及安全性评估

进一步，研究人员分别以饲料诱导的高脂血小鼠、db/db转基因小鼠以及人源化载脂蛋白C3（ApoC3）转基因小鼠作为疾病